Cannabinoidi e Cannabigerolo: cosa sono e a cosa servono

A seguito di numerose ricerche svolte negli ultimi anni sono stati identificati ben 554 composti nella pianta di Cannabis sativa, tra questi troviamo:

• 112 sono fitocannabinoidi
• 140 terpeni.

Vediamo meglio di capire cosa sono i Cannabigeroli e quali acidi sono loro connessi.

Che cosa sono i cannabinoidi

In passato il termine cannabinoide era riferito al gruppo di composti con tipica struttura C21 presenti nella Cannabis sativa L.

Attualmente invece la sua definizione è basata sulla chimica sintetica e sulla farmacologia, comprendente le strutture affini ed ogni altro composto che interagisca con i recettori cannabinoidi.

Questo ha determinato molte sottocategorie chimiche che tengono in considerazione forme di composti naturali e sintetici.

Dopo una serie di ricerche è stato proposto di usare il termine fitocannabinoidi per i composti naturali vegetali ed il termine endocannabinoidi per i composti naturali umani, i ligandi endogeni dei recettori cannabinoidi.

In chimica il termine ligando definisce una molecola capace di legarsi con una biomolecola in modo da formare un complesso capace di svolgere o anche solo indurre una funzione biologica.

Gli agonisti sintetici di questi recettori sono stati classificati in base al loro grado di parentela verso i fitocannabinoidi; quest’ultimi si distinguono in classici (idrocarburi aromatici contenenti ossigeno) e non classici.

A differenza della maggior parte dei farmaci e delle droghe (come oppiacei, cocaina, nicotina e caffeina) questi non hanno al loro interno nitrogeni e di conseguenza non sono alcaloidi.

Il sistema endocannabinoide

Il corpo umano ha al suo interno dei siti di legame per i cannabinoidi sulla superficie di molti tipi cellulari. Il nostro corpo produce una varietà di endocannabinoidi, derivati degli acidi grassi, che una volta legati ai recettori cannabinoidi (CB), vengono attivati.

Il sistema cannabinoide endogeno è formato da questi recettori CB e dagli endocannabinoidi.

Alcuni fitocannabinoidi (cannabinoidi della pianta di Cannabis) e una serie di cannabinoidi sintetici prodotti in laboratorio simulano gli effetti degli endocannabinoidi.

Il ∆9-THC (dronabinol) è il fitocannabinoide più attivo dal punto di vista farmacologico, capace di legarsi ad entrambi i tipi di recettori identificati finora: i recettori CB1 e CB2. Questi ultimi sono stati trovati nel sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale) ed in molti organi e tessuti periferici.

L’effetto che possono avere varia da persona a persona per quanto riguarda il sistema cellulare, la dose e anche lo stato dell’organismo. L’attivazione dei recettori CB, sia 1 che 2, può causare una miriade di effetti diversi:

• Euforia
• Ansia
• Rilassamento muscolare
• Fame
• Riduzione del dolore.

I recettori cannabinoidi

I recettori CB1 e CB2 hanno diversi sistemi di segnalazione e distribuzione tissutale. L’attivazione dei recettori cannabinoidi causa l’inibizione dell’adenilciclasi e di conseguenza l’inibizione della conversione di ATP ad AMP ciclico.

Entrambi i recettori appartengono alla grande famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G (GPCR). Questi sono i recettori più comuni, nei vertebrati se ne conoscono più di 1000 tipi.

I recettori cannabinoidi CB1 sono quelli maggiormente presenti nell’encefalo.

Quando si attivano i recettori CB1, gli effetti sulla circolazione e sulla mente sono molto simili a quelli dell’ingestione di cannabis; questo non accade nel caso in cui siano stimolati i recettori CB2. Nel corpo umano è possibile trovare i recettori CB1 sulle cellule nervose dell’encefalo, sul midollo spinale e sul sistema nervoso periferico. Sono altresì contenuti anche in alcuni organi e tessuti periferici, come le ghiandole (endocrine e salivari), milza, cuore e in parte nell’apparato riproduttivo, urinario e anche gastrointestinale.

I cannabinoidi mostrano un’attività differente per i recettori CB1 e CB2. Sono stati sviluppati cannabinoidi sintetici che agiscono come agonisti o antagonisti altamente selettivi per l’uno o l’altro di questi tipi di recettori. Il ∆9-THC ha approssimativamente la stessa affinità per i recettori CB1 e CB2, mentre l’anandamide ha un maggiore propensione per i recettori CB1. A prescindere, l’efficacia del THC e dell’anandamide è minore nei confronti del recettore CB2 rispetto al CB1.

Dove sono presenti i recettori cannabinoidi

Molti recettori CB1 sono espressi sulle terminazioni nervose centrali e periferiche ed inibiscono il rilascio di altri neurotrasmettitori. Così l’attivazione dei recettori CB1 riesce a proteggere il sistema nervoso centrale da una sovra stimolazione o anche una sovra inibizione da parte degli stessi neurotrasmettitori.

I recettori CB1 sono presenti principalmente nelle regioni dell’encefalo che sono responsabili del movimento come il cervelletto, dei processi mnemonici come l’ippocampo, e corteccia cerebrale ed infine della modulazione del dolore (midollo spinale) mentre la loro espressione a livello del tronco encefalico è bassa (questo spiega la mancanza di mortalità acuta correlata alla cannabis).

I recettori CB2  sono presenti principalmente nelle cellule immunocompetenti, tra cui i leucociti, la milza e le tonsille. Una delle funzioni dei recettori CB nel sistema immunitario è la modulazione del rilascio di citochine, responsabili delle risposte infiammatorie e della regolazione del sistema immunitario. Dal momento che i composti che attivano selettivamente i recettori CB2 (agonisti dei recettori CB2) non hanno effetti psicologici, essi sono diventati oggetto di studi sempre più numerosi per l’uso terapeutico dei cannabinoidi, in particolare per quanto riguarda gli effetti analgesici, antinfiammatori e antitumorali.

Ci sono crescenti evidenze sulla esistenza di ulteriori recettori cannabinoidi sia a livello centrale che periferico. Uno di questi recettori potrebbe essere il recettore “orfano” accoppiato alla proteina G GPR55(1). Altri recettori possono essere correlati solo funzionalmente ai recettori cannabinoidi che hanno una struttura simile ai recettori CB1 e CB2.

Cosa sono gli endocannabinoidi

L’identificazione dei recettori cannabinoidi fu seguita dalla scoperta di ligandi endogeni per questi recettori, denominati endocannabinoidi, derivanti da acidi grassi polinsaturi, differenziandosi così nella struttura chimica dai fitocannabinoidi della pianta di cannabis.
Nell’encefalo gli endocannabinoidi agiscono come neuromodulatori.

Tra gli endocannabinoidi sino ad ora identificati ci sono:

– l’anandamide (N -arachidonoiletanolamide, AEA);
– il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG);
– il 2-arachidonilglyceril etere (noladin etere);
– la O-arachidonoil-etanolamina (virodamina);
– la N-arachidonoil-dopamina (NADA).

Sia l’anandamide che la NADA si legano non solo ai recettori cannabinoidi ma condividono con la capsaicina (principio attivo contenuto nel peperoncino) la capacità di stimolare i recettori vanilloidi (TRPV1). I primi due endocannabinoidi isolati, anandamide e 2-AG, sono stati i più studiati.

Al contrario di altri mediatori chimici cerebrali non sono prodotti e immagazzinati nelle cellule nervose ma prodotti solo nel momento in cui sono necessari dai loro precursori e poi rilasciati dalle cellule.

Dopo il rilascio sono rapidamente disattivati nelle cellule e quindi metabolizzati. Il metabolismo di anandamide e 2-AG avviene principalmente per idrolisi enzimatica da parte della idrolasamide degli acidi grassi (FAAH) e della monoacilglicerol-lipasi (solo il 2-AG).

Uno sguardo alla biosintesi

I fitocannabinoidi e i terpeni vengono sintetizzati all’interno dei tricomi ghiandolari, che si sviluppano con maggiore frequenza nelle infiorescenze femminili prima della senescenza.

Queste loro concentrazioni dipendono da diversi fattori:

• dal tipo di tessuto,
• età,
• varietà,
• condizioni di crescita,
• condizioni ambientali durante lo sviluppo,
• tempo di raccolta

La biosintesi avviene tramite la solidificazione di un composto terpenico (il geranil pirofosfato) con un composto fenolico (l’acido olivetolico) inibita dall’enzima geranilpirofosfato-olivetogeranil-transferasi (GOT) a dare l’acido cannabigerolico (CBGA), che è il precursore di tutti i cannabinoidi.

Il CBGA è successivamente trasformato da diversi enzimi in oltre 100 differenti fitocannabinoidi.

Struttura chimica dei cannabinoidi

Con cannabinoidi si intendono dei composti terpenofenolici a 21 atomi di carbonio (22 in forma acida). Questi derivano da una reazione di aggiunta tra fenoli e terpeni, sono apolari e caratterizzati da una bassa solubilità in acqua. La loro struttura chimica può essere descritta come quella di un terpene unito ad un resorcinolo a sostituzione alchilica, o anche come quella di un sistema ad anello benzopiranico.

Queste due diverse descrizioni implicano una differente nomenclatura: con la prima il principale cannabinoide viene definito come delta1-tetraidrocannabinolo (Δ1-THC), mentre con la seconda diventa delta-9-THC (Δ9-THC).

Come conseguenza dello sviluppo di cannabinoidi sintetici e la scoperta della differenza dal punto di vista chimico dei ligandi dei recettori dei cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi, ad esempio l’anandamide e il 2-arachidonilglicerolo), è stato proposto il termine fitocannabinoidi, per questi particolari componenti della canapa.

I due più abbondanti sono il THC, componente psicotropo della cannabis, e il CBD.

Attualmente, i 112 fitocannabinoidi sono suddivisi in diverse sottoclassi.

Nello specifico, le sottoclassi di cannabinoidi contenuti nella Cannabis sativa sono:

• Acido Cannabigerolico (CBGA) [antibiotico]: Il CBGA non è solo uno dei tanti precursori acidi dei cannabigerolo, ma è anche il precursore di diversi altri precursori acidi tra cui THCA, CBDA e CBCA. Ha un ruolo fondamentale nella creazione dei cannabinoidi comuni come il THC e il CBC; questo è il motivo per cui molti appassionati lo definiscono come la cellula staminale della cannabis, vista la sua natura trasformativa.
• Cannabigerolo (CBG) [antibiotico, antifungino, anti-infiammatorio, analgesico];
• Cannabigerolo monometiletere (CBGM);
• Acido cannabigerovarinico (CBGVA);
• Cannabigerovarina (CBGV) è l’omologo propilico del cannabigerolo. È un potente inibitore della segnalazione GPR55 indotta da LPI. Molti studi mostrano che i cannabinoidi non allucinogeni sono farmaci anti-cancro efficaci, nello specifico il CBGV ha dimostrato di avere un grande potenziale per il trattamento dei tumori.